Erfah­run­gen mit Kalt­plas­ma in der Behand­lung des dia­be­ti­schen Fußes

K. Daniilidis, C. Stukenborg-Colsman, D. Yao
Für die Ulcusbehandlung am diabetischen Fuß ist sowohl eine Keimreduzierung als auch eine Förderung der Wundheilung essenziell. Die Behandlungsmöglichkeiten sind hierbei zahlreich; sie reichen von der Antibiotikagabe bis zum chirurgischen Débridement. Eine neuere Behandlungsmethode ist die Verwendung von Kaltplasma. Die hochenergetischen Ladungen des Kaltplasmas haben einen sterilisierenden Effekt durch direkte Schädigung der Bakterienmembran. Zudem wird die Proliferation von endothelialen Zellen gefördert, was einer Wundheilung zugutekommt. Im Folgenden werden die bisherigen klinischen Ergebnisse, die die Verfasser bei der Behandlung von offenen Wunden mit dem PlasmaDerm® (Cinogy GmbH, Duderstadt, Deutschland) gesammelt haben, vorgestellt und mit aktueller Literatur verglichen.

Ein­lei­tung

Der Dia­be­tes mel­li­tus ist eine Volks­krank­heit mit glo­ba­len Aus­ma­ßen. Nach Schät­zun­gen sind es der­zeit ca. 366 Mil­lio­nen Erwach­se­ne, die an einem Dia­be­tes lei­den 1. Bis 2040 kann sich die­se Zahl nach Hoch­rech­nun­gen auf 642 Mil­lio­nen erhö­hen 2. Die dra­ma­ti­sche Zunah­me der welt­wei­ten Prä­va­lenz von Dia­be­tes hat auch zu einem Anstieg von dia­be­te­sas­so­zi­ier­ten Kom­pli­ka­tio­nen geführt 3. So haben Per­so­nen mit Dia­be­tes mel­li­tus ein 15- bis 25-pro­zen­ti­ges Risi­ko, wäh­rend ihres Lebens ein dia­be­ti­sches Fuß­ge­schwür zu ent­wi­ckeln, sowie eine 50- bis 70-pro­zen­ti­ge Rezi­div­ra­te über die fol­gen­den fünf Jah­re 456 Dia­be­ti­sche Fuß­lä­sio­nen gehen mit einer hohen Mor­bi­di­tät und Mor­ta­li­tät ein­her und sind die häu­figs­te Ursa­che für einen Kran­ken­haus­auf­ent­halt bei Dia­be­tes­pa­ti­en­ten. Das Risi­ko für eine Ampu­ta­ti­on an den unte­ren Extre­mi­tä­ten ist bei Dia­be­tes­pa­ti­en­ten 23-mal höher als bei Pati­en­ten ohne Dia­be­tes 7. Das Risi­ko für eine Major-Ampu­ta­ti­on steigt um 85 %, wenn Fuß­ul­zera­tio­nen vor­lie­gen 8 9. Kommt es zu einer Ampu­ta­ti­on, besteht eine 50-pro­zen­ti­ge­Wahr­schein­lich­keit, dass Pati­en­ten verster­ben oder dass das kon­tralate­ra­le Glied inner­halb von fünf Jah­ren eben­falls ampu­tiert wird 10. Daher ist es immens wich­tig, Ulzera­tio­nen bei Dia­be­tes­pa­ti­en­ten früh­zei­tig zu erken­nen und zu behan­deln. Eine mul­ti­dis­zi­pli­nä­re Behand­lung von Fuß­ul­zera­tio­nen sowie eine enge Über­wa­chung kann die Ampu­ta­ti­ons­ra­ten um 49 bis 85 % sen­ken 1112.

Gestör­te Wund­hei­lung und Fußulcus

Neben der gestör­ten Wund­hei­lung durch patho­phy­sio­lo­gi­sche Ano­ma­lien auf zel­lu­lä­rer Basis – z. B. füh­ren insuf­fi­zi­en­te Makro­pha­gen in der Ent­fer­nung von toten Zel­len zu einer ver­län­ger­ten ent­zünd­li­chen Ant­wort – sind die dia­be­ti­sche Neu­ro­pa­thie und die peri­phe­re arte­ri­el­le Erkran­kung (pAVK) die wich­tigs­ten Fak­to­ren, die die Ent­ste­hung von Fuß­ul­ce­ra begüns­ti­gen 131415161718. Eben­so kann Dia­be­tes zu einer Ver­här­tung der liga­men­tä­ren Gelenk­struk­tu­ren füh­ren. Durch die so begrenz­te Gelenk­be­weg­lich­keit steigt das Risi­ko von höhe­ren loka­len Plan­t­ar­drü­cken, was wie­der­um die Aus­bil­dung von Fuß­ul­ce­ra bei gleich­zei­ti­ger Miss­emp­fin­dung und Durch­blu­tungs­stö­rung begüns­tigt 19.

Ansät­ze der Ulcus­the­ra­pie und bis­he­ri­ge Therapieoptionen

Die Fun­da­men­te einer Ulcus­the­ra­pie sind zum einen die För­de­rung der Wund­hei­lung, zum ande­ren eine anti­bak­te­ri­el­le Wir­kung, da offe­ne Wun­den in der Regel mit Mikro­or­ga­nis­men besie­delt sind [18]. Die ein­fachs­te Opti­on zur För­de­rung der Wund­hei­lung ist die Ent­las­tung der Ulce­ra, vor allem, wenn sie plan­t­ar gele­gen sind [19]. Die topi­schen Anwen­dun­gen von Wund­auf­la­gen mit auf­sau­gen­den, befeuch­ten­den oder anti­sep­ti­schen Zusät­zen sind häu­fig beschrie­ben und rich­ten sich oft nach den Wund­cha­rak­te­ris­ti­ka (Län­ge, Tie­fe, Sekre­ti­on der Wun­de) sowie den Erfah­run­gen des Behan­deln­den 2021. Ein neue­rer Ansatz­punkt, um die Wund­hei­lung zu för­dern, ist die Ver­wen­dung von mesen­chy­ma­len Stamm­zel­len mit der Fähig­keit, PDGF, VEGF und EGF aus­zu­schüt­ten 222324. Zur Adres­sie­rung der Keim­be­sied­lung eig­net sich eine adäqua­te Anti­bio­ti­ka­the­ra­pie. Typi­scher­wei­se ist in den Wun­den von Dia­be­tes­pa­ti­en­ten oft eine Misch­flo­ra aus gram­ne­ga­ti­ven Bacil­li und gram­po­si­ti­ven Kok­ken zu fin­den 25. Aus­ge­dehn­te Anti­bio­ti­ka­the­ra­pien erzeu­gen Resis­ten­zen und soll­ten daher nur ein­ge­setzt wer­den, sobald eine Infek­ti­on kli­nisch wird. Ein wei­te­res Pro­blem der Keim­be­sied­lung an chro­nisch offe­nen Wun­den (län­ger als 30 Tage) ist die Bil­dung von Bio­fil­men mit einer Wahr­schein­lich­keit von 60 %, wäh­rend die­se bei aku­ten Wun­den nur zu 6 % besteht 26. Da das Vor­han­den­sein eines Bio­films die Durch­schlag­kraft von Anti­bio­ti­ka erheb­lich min­dert 27, ist sei­ne Ent­fer­nung von immenser Bedeu­tung. Hier­für eig­nen sich in ers­ter Linie regel­mä­ßi­ge Débri­de­m­ents sowie die Ver­wen­dung von nied­rig­wel­li­gen Ultra­schall­be­hand­lun­gen 28. Eini­ge Stu­di­en schla­gen auch die hyper­ba­re Oxy­ge­nie­rung als eine zusätz­li­che Ulcus­the­ra­pie vor. Ins­ge­samt ist die aktu­el­le Stu­di­en­la­ge hier­zu aber noch kon­tro­vers 2930.

Kalt­plas­ma­the­ra­pie

Die ste­ri­li­sie­ren­de Wir­kung von Plas­ma wird seit Jah­ren zur Auf­be­rei­tung von medi­zi­ni­schen Gerä­ten und Implan­ta­ten genutzt. Jedoch wird hier­für Hoch­tem­pe­ra­tur­plas­ma ein­ge­setzt, was für eine Ver­wen­dung an mensch­li­chem Gewe­be unge­eig­net ist 31. Neue­re Medi­zin­pro­duk­te erlau­ben nun die Erzeu­gung von kal­tem Plas­ma („cold atmo­s­phe­ric plas­ma“, CAP), das die glei­che ste­ri­li­sie­ren­de Wir­kung hat wie Hoch­tem­pe­ra­tur­plas­ma. Ohne die enor­me Wär­me­pro­duk­ti­on kann CAP auch auf leben­dem Gewe­be, z. B. der mensch­li­chen Haut, ange­wen­det werden.

Ein Plas­ma, das als vier­ter Aggre­gat­zu­stand neben den drei klas­si­schen For­men (gas­för­mig, flüs­sig und fest) gilt, kann erzeugt wer­den, indem ein Gas star­ker Ener­gie­zu­fuhr aus­ge­setzt wird. Durch die Ioni­sie­rung des Gases infol­ge der Ener­gie­zu­fuhr kommt es zur Abtren­nung von Ladungs­trä­gern und zur Auf­spal­tung mole­ku­la­rer Ver­bin­dun­gen 32. Im All­ge­mei­nen kön­nen zwei Arten von CAP unter­schie­den wer­den: direk­tes (di_CAP) und indi­rek­tes Plas­ma. In indi­rek­ten Sys­te­men wird das Plas­ma zwi­schen zwei Elek­tro­den erzeugt, und ein Trä­ger­gas lei­tet das Plas­ma auf die zu behan­deln­de Haut. In direk­ten Plas­ma­sys­te­men wirkt die Haut selbst als Gegen­elek­tro­de 33. Die Vor­tei­le einer direk­ten Plas­ma­be­hand­lung sind die höhe­re Plas­ma­dich­te sowie der in die obe­ren Schich­ten der Haut indu­zier­te Hoch­fre­quenz­strom. Das Poten­zi­al des di_CAP, die Bak­te­ri­en­last ohne rele­van­te Neben­wir­kun­gen zu ver­rin­gern, wur­de bereits in zahl­rei­chen In-vivo und In-vitro-Stu­di­en gezeigt 3435. Die ste­ri­li­sie­ren­de Wir­kung beruht dabei auf der Schä­di­gung der bak­te­ri­el­len Mem­bran 3637. Zudem führt eine Plas­ma­be­hand­lung zur Sen­kung des pH-Wer­tes­im Wund­be­reich, und sie kann die Pro­li­fe­ra­ti­on von endo­the­lia­len Zel­len über die Sti­mu­la­ti­on von angio­ge­nen Wachs­tums­fak­to­ren för­dern, was ins­ge­samt mit einer beschleu­nig­ten Wund­hei­lung ein­her­ge­hen kann 3839.

Plas­ma­Derm®

Das in der Kli­nik der Ver­fas­ser ver­wen­de­te Medi­zin­ge­rät ist das Plas­ma­Derm® Flex9060 (Cino­gy GmbH, Duder­stadt, Deutsch­land; Abb. 1). Es gene­riert ein schwach ioni­sier­tes phy­si­ka­li­sches Plas­ma durch die Anwen­dung von Wech­sel­span­nungs­im­pul­sen mit Ampli­tu­den > 10 kV und einer Leis­tungs­dich­te von 120 mW/cm². Die Hoch­span­nungs­elek­tro­de ist abge­deckt durch ein Dielek­tri­kum, das den Über­gang der Gas­ent­la­dung in einen hei­ßen Bogen ver­mei­det. Die Haut selbst wirkt als Gegen­elek­tro­de. Eine berüh­rungs­freie Plas­ma-Appli­ka­ti­on mit kon­stan­tem Abstand zur Haut wird mit­tels eines spe­zi­ell kon­stru­ier­ten und ste­ri­len Abstand­hal­ters (Elek­tro­de) sicher­ge­stellt, der eine Flä­che von 27 cm² abdeckt. Die phy­si­ka­li­schen Para­me­ter wer­den von der Steu­er­ein­heit bestimmt. Um jeg­li­che Mani­pu­la­ti­on an den tech­ni­schen Para­me­tern zu ver­mei­den, wur­de die Bedie­nung so ein­fach wie mög­lich gehal­ten. So gibt es nur eine On-Tas­te auf dem Gerät, und ein Timer auf dem Dis­play gibt die maxi­ma­le Behand­lungs­dau­er von genau 2 × 45 s an.

Eige­ne Erfah­run­gen und Erkennt­nis­se aus der Literatur

In der Kli­nik der Ver­fas­ser wur­den über einen Zeit­raum von zwei Jah­ren ins­ge­samt elf Pati­en­ten mit einer di_­CAP- The­rap ver­sorgt. Alle Pati­en­ten hat­ten ein dia­be­ti­sches Fuß­syn­drom und lit­ten unter rezi­di­vie­ren­den plan­taren Ulce­ra, die z. T. the­ra­pie­re­frak­tär waren. Sechs der elf Pati­en­ten wur­den zur Ulcus­sa­nie­rung ope­riert. Die Bedie­nung des Plas­ma­Derm® Flex9060 wur­de sowohl von Ärz­ten als auch von der Pfle­ge durch­ge­führt und stets von allen Betei­lig­ten als ein­fach beschrie­ben. Eben­so emp­fan­den sämt­li­che Pati­en­ten die Behand­lung als ange­nehm und kom­plett schmerz­los. Eine Wund­hei­lung konn­te bei allen unter­such­ten Pati­en­ten im Ver­lauf beob­ach­tet wer­den. Die di_­CAP-The­ra­pie war aller­dings nicht die ein­zi­ge Ulcus­be­hand­lung. Viel­mehr wur­de auch eine Kom­plex­be­hand­lung aus Ent­las­tung, chir­ur­gi­schem Débri­de­ment, Anti­bio­ti­ka­ga­be und Wund­ver­bän­den je nach kli­ni­scher Sym­pto­ma­tik angewandt.

So erhielt ein 67-jäh­ri­ger männ­li­cher Pati­ent nach ope­ra­ti­ver Ver­sor­gung mit­tels Fixa­teur exter­ne neben einer Ent­las­tung nur eine di_­CAP-The­ra­pie. Als Haupt­dia­gno­se wur­de eine sekun­dä­re Fuß­fehl­stel­lung in Pes-cavo­va­rus-Posi­ti­on mit chro­ni­schem Ulcus am rech­ten Fuß­rand bei dia­be­ti­scher Neuro­osteoarthropathie fest­ge­hal­ten (Abb. 2); rele­van­te Neben­dia­gno­sen waren eine pAVK und dia­be­ti­sche Nephro­pa­thie. Als ope­ra­ti­ve The­ra­pie wur­de eine Stel­lungs­kor­rek­tur mit dem Hoff­mann­schen Fixa­teur exter­ne durch­ge­führt (Abb. 3). Intra­ope­ra­tiv konn­te eine bak­te­ri­el­le Besied­lung mit Esche­ri­chia coli, Entero­coc­cus fae­ca­lis und Ente­ro­bac­ter cloa­cae nach­ge­wie­sen wer­den. Wäh­rend des sta­tio­nä­ren Auf­ent­hal­tes wur­de der Pati­ent zwei­mal wöchent­lich mit di_CAP behan­delt. Nach sei­ner Ent­las­sung erfolg­te die Ein­be­stel­lung zur di_­CAP-The­ra­pie nach der 4., 6. und 10. post­ope­ra­ti­ven Woche. Dabei wur­de vor jeder Wund­be­hand­lung ein Abstrich für eine mikro­bio­lo­gi­sche Unter­su­chung genom­men. Im Ver­lauf kam es zu einer guten Wund­hei­lung des anfäng­lich 3 × 5 cm mes­sen­den plan­taren Ulcus, und in der 10. post­ope­ra­ti­ven Woche ließ sich eine fast voll­kom­me­ne Wund­hei­lung beob­ach­ten (Abb. 4). Ab der 1. post­ope­ra­ti­ven Woche war in den mikro­bio­lo­gi­schen Abstri­chen nur noch E. fae­ca­lis nach­weis­bar, und ab der 4. Woche konn­te im Ulcus kein Keim mehr nach­ge­wie­sen wer­den. Auf­grund der gerin­gen Pati­en­ten­an­zahl und der unre­gel­mä­ßi­gen Wie­der­vor­stel­lun­gen der Pati­en­ten konn­te die Kohor­te nicht suf­fi­zi­ent im Ver­lauf beob­ach­tet wer­den, um genü­gend Daten für eine pro­spek­ti­ve Stu­die zu gene­rie­ren. Die kli­ni­schen Erfah­run­gen der Ver­fas­ser decken sich jedoch mit Ergeb­nis­sen bis­he­ri­ger Arbei­ten zur di_CAP-Therapie.

Eine kli­ni­sche Pilot­stu­die mit Plas­ma­Derm® wur­de bereits durch­ge­führt 40. Breh­mer et al. konn­ten in ihrer pro­spek­ti­ven Stu­die zei­gen, dass die di_­CAP-The­ra­pie in der Behand­lung von venö­sen Unter­schen­ke­lul­ce­ra eine siche­re Metho­de ist. Zudem wur­den anti­bak­te­ri­el­le Effek­te fest­ge­stellt. Die Autoren unter­teil­ten ran­do­mi­siert 14 Pati­en­ten mit chro­ni­schen (älter als zwölf Wochen) venö­sen Ulce­ra in zwei gleich gro­ße Kohor­ten, die jeweils drei­mal wöchent­lich ein­be­stellt wur­den. Die Kon­troll­grup­pe erhielt eine stan­dar­di­sier­te Wund­ver­sor­gung mit Mepi­tel® oder mit Mepi­lex®, je nach Wund­se­kre­ti­on. Zudem wur­den die Wun­den nur mit NaCl gerei­nigt, ande­re des­in­fi­zie­ren­de Maß­nah­men waren nicht erlaubt. Die Unter­su­chungs­grup­pe erhielt zusätz­lich zu der Wund­be­hand­lung noch eine di_­CAP-Anwen­dung von 45 s. Es konn­te zwar in bei­den Kohor­ten eine Redu­zie­rung der Ulcus­grö­ße von über 50 % ver­zeich­net wer­den, die grö­ße­re Hei­lungs­flä­che wies aber die Unter­su­chungs­grup­pe auf (di_CAP: –5,3 cm², Kon­troll­grup­pe: –3,4 cm², P = 0,42). Und die ein­zi­ge Wun­de, die nach sie­ben Wochen kom­plett ver­heil­te, war in der Unter­su­chungs­grup­pe doku­men­tiert. Zudem konn­te hier eine signi­fi­kan­te Keim­re­duk­ti­on im Ver­gleich zur Kon­troll­grup­pe ver­zeich­net wer­den (P = 0,04).

Die di_­CAP-The­ra­pie ist ins­ge­samt posi­tiv zu bewer­ten. Sie wur­de von den Pro­ban­den als schmerz­los und nicht nach­tei­lig bewer­tet. Der bereits in vie­len In-vivo- und In-vitro-Stu­di­en ermit­tel­te Bene­fit, sowohl bezüg­lich der Keim­re­duk­ti­on als auch bezüg­lich der För­de­rung der Wund­hei­lung, konn­te erst­mals im kli­ni­schen Set­up demons­triert wer­den 414243. Dar­über hin­aus wer­den die Wir­kungs­wei­sen der di_­CAP-The­ra­pie, wie sie heu­te bekannt sind, nicht nur erfolg­reich in der Wund­be­hand­lung ein­ge­setzt, son­dern auch in der Behand­lung von ent­zünd­li­chen oder jucken­den Haut­erkrankungen und epi­der­ma­len Bar­rie­re­de­fek­ten 4445.

Nichts­des­to­trotz bleibt die di_­CAP-The­ra­pie im Ver­gleich zu den kon­ven­tio­nel­len Wund­be­hand­lun­gen ein Exot. Das chir­ur­gi­sche Débri­de­ment ist hier mit aus­rei­chend vor­han­de­ner Evi­denz wei­ter­hin der Gold­stan­dard 4647. Durch ein chir­ur­gi­sches Débri­de­ment wird neben der Abtra­gung von ne­k roti­schem Gewe­be auch ein ggf. vor­han­de­ner mikro­bak­te­ri­el­ler Bio­film ent­fernt und eine Revas­ku­la­ri­sie­rung adäquat ange­regt 484950. Neben dem chi­r urgi­schen Débri­de­ment exis­tiert noch eine Viel­zahl von ande­ren Débri­de­ment­for­men, z. B. die Ver­wen­dung von Ultra­schall oder Maden 5152. Auf­grund der Viel­falt der unter­schied­li­chen The­ra­pie­mög­lich­kei­ten, die stark von den Anwen­dern abhän­gig sind, ist deren Evi­denz aber eher gering ein­zu­schät­zen. Hin­zu kommt, dass die The­ra­pie zum Teil im ambu­lan­ten Bereich von Pfle­ge­kräf­ten oder Wund­ma­na­gern durch­ge­führt wird und nicht mehr unter einer kom­plet­ten ärzt­li­chen Kon­trol­le steht, sodass sie nur schwer im Gesam­ten zu vali­die­ren ist.

Für die Autoren:
PD Dr. med. Kiria­kos Daniilidis
Sportho­pa­e­di­cum Straubing
Fuß- und Sprunggelenkschirurgie
Bahn­hof­platz 27
94315 Strau­bing
kiriakos-daniilidis@gmx.de

Begut­ach­te­ter Beitrag/reviewed paper

Zita­ti­on
Daniili­dis K, Stu­ken­borg-Cols­man C, Yao D. Erfah­run­gen mit Kalt­plas­ma in der Behand­lung des dia­be­ti­schen Fußes. Ortho­pä­die Tech­nik, 2017; 68 (12): 46–50

 

 

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