Bio­kom­pa­ti­bi­li­tät ortho­pä­di­scher Hilfs­mit­tel im Licht der MDR: Anfor­de­run­gen, Prüf­stra­te­gien und Bewer­tung elas­t­an­ba­sier­ter Produkte

Ein­lei­tung

Ortho­pä­di­sche Hilfs­mit­tel unter­ste­hen als regu­lier­te Medi­zin­pro­duk­te der euro­päi­schen Medi­zin­pro­duk­te­ver­ord­nung (MDR, Ver­ord­nung (EU) 2017/745) [1]. Selbst bei Ein­ord­nung in Klas­se I sind Risi­ko­be­wer­tun­gen und Bio­kom­pa­ti­bi­li­täts­prü­fun­gen ver­pflich­tend. Die Nor­men­rei­he DIN EN ISO 10993 [2–8] lie­fert dafür die metho­di­sche Grund­la­ge. Beson­ders bei elas­t­an­ba­sier­ten Pro­duk­ten erge­ben sich in der Bewer­tung spe­zi­fi­sche Her­aus­for­de­run­gen, denen die­ser Bei­trag anhand aktu­el­ler Metho­den und regu­la­to­ri­scher Anfor­de­run­gen nachgeht.

Regu­la­to­ri­sche Ein­ord­nung ortho­pä­di­scher Hilfsmittel

Die Klas­si­fi­zie­rung eines medi­zi­ni­schen Hilfs­mit­tels nach MDR basiert auf ver­schie­de­nen Kri­te­ri­en wie dem Ver­wen­dungs­zweck, der Dau­er der Anwen­dung und dem Risi­ko für den Pati­en­ten. Ein­ge­teilt wird nach MDR in drei (bzw. vier) Klas­sen. Klas­se-I-Pro­duk­te haben ein gerin­ges Risi­ko. Vie­le medi­zi­ni­sche Hilfs­mit­tel wie Orthe­sen, Ban­da­gen oder Kom­pres­si­ons­strümp­fe fal­len in die­se Kate­go­rie. Klas­se-IIa-Pro­duk­te ber­gen ein mitt­le­res Risi­ko. Orthe­sen, die eine gewis­se Unter­stüt­zung oder Sta­bi­li­tät bie­ten, wie z. B. bestimm­te Gelenk­or­the­sen, wer­den häu­fig als Klas­se-IIa-Pro­duk­te ein­ge­ord­net. Medi­zin­pro­duk­te der Risi­koklas­se IIb ber­gen laut Defi­ni­ti­on ein mitt­le­res bis hohes Risi­ko. Kom­ple­xe­re Orthe­sen oder auch (Zahn-)Implantate kön­nen hier ein­ge­ord­net wer­den. Klas­se-III-Pro­duk­te ber­gen laut Defi­ni­ti­on das höchs­te Risi­ko und erfor­dern eine umfas­sen­de Prü­fung. Pro­the­sen, die implan­tier­ba­re Kom­po­nen­ten ent­hal­ten, oder Orthe­sen, die für kri­ti­sche Anwen­dun­gen bestimmt sind, könn­ten in die­se Klas­se fallen.

Für Her­stel­ler von Orthe­sen, Ban­da­gen oder Kom­pres­si­ons­strümp­fen ist es in jedem Fal­le unum­gäng­lich, gemäß MDR eine Bewer­tung ihres Pro­duk­tes vor­zu­neh­men, wel­che auch eine Risi­ko­be­wer­tung umfasst. Die Prü­fung indi­vi­dua­li­sier­ba­rer Medi­zin­pro­duk­te ist in der Ver­ord­nung (EU) 2017/745 über Medi­zin­pro­duk­te (MDR) gere­gelt [1]. Bei CE-gekenn­zeich­ne­ten Seri­en­pro­duk­ten liegt die Ver­pflich­tung zur Durch­füh­rung der Risi­ko­be­wer­tung und Kon­for­mi­täts­be­wer­tung gemäß Arti­kel 10 MDR beim Her­stel­ler. Wird ein sol­ches Pro­dukt ledig­lich pati­en­ten­spe­zi­fisch ange­passt – bei­spiels­wei­se in Bezug auf Grö­ße oder Pass­form –, ohne sei­ne ursprüng­li­che Zweck­be­stim­mung oder sicher­heits­re­le­van­ten Eigen­schaf­ten zu ver­än­dern, ver­bleibt die Ver­ant­wor­tung für die Pro­dukt­si­cher­heit beim Her­stel­ler. Wird ein CE-gekenn­zeich­ne­tes Medi­zin­pro­dukt über sei­ne ursprüng­li­che Zweck­be­stim­mung hin­aus funk­tio­nell oder struk­tu­rell ver­än­dert, so über­nimmt der Anpas­sen­de die Her­stel­ler­ver­ant­wor­tung. In sol­chen Fäl­len sind sämt­li­che Anfor­de­run­gen der MDR zu erfül­len, ein­schließ­lich Risi­ko­ma­nage­ment, tech­ni­scher Doku­men­ta­ti­on und – bei Pro­duk­ten höhe­rer Risi­koklas­sen – gege­be­nen­falls Ein­bin­dung einer benann­ten Stelle.

Han­delt es sich hin­ge­gen um eine Son­der­an­fer­ti­gung im Sin­ne von Arti­kel 2 Absatz 3 MDR – also ein indi­vi­du­ell für einen bestimm­ten Pati­en­ten auf ärzt­li­che Ver­an­las­sung gefer­tig­tes Pro­dukt ohne CE-Kenn­zeich­nung – so wird der Anfer­ti­gen­de (z. B. ein Ortho­pä­die­tech­ni­ker) zum Her­stel­ler im regu­la­to­ri­schen Sin­ne. In die­sem Fall obliegt ihm die Durch­füh­rung einer Risi­ko­be­wer­tung gemäß DIN EN ISO 14971 [9] sowie die Erstel­lung einer Son­der­an­fer­ti­gungs-Erklä­rung nach Anhang XIII MDR [1]. Die Risi­ko­be­wer­tung umfasst unter ande­rem die Ana­ly­se von Mate­ri­al­ei­gen­schaf­ten, Funk­tio­na­li­tät und Pass­form sowie gege­be­nen­falls eine Bewer­tung der bio­lo­gi­schen Sicher­heit nach der Nor­men­rei­he DIN EN ISO 10993, ins­be­son­de­re bei län­ge­rer oder direk­ter Haut- oder Gewebekontaktzeit.

Grund­la­gen der Risi­ko­be­wer­tung und Biokompatibilität

Die Risi­ko­be­wer­tung für Medi­zin­pro­duk­te folgt in der Regel den Vor­ga­ben der DIN EN ISO 14971. In die­ser wird auf die Nor­men­rei­he DIN EN ISO 10993 Bezug genom­men, wel­che die Bio­kom­pa­ti­bi­li­tät von Medi­zin­pro­duk­ten und die Bewer­tung ins­be­son­de­re im Hin­blick auf bio­lo­gi­sche Risi­ken behandelt.

Die Bio­kom­pa­ti­bi­li­täts­be­wer­tung von Medi­zin­pro­duk­ten erfolgt in meh­re­ren Schrit­ten und dient der Fest­stel­lung, ob ein Medi­zin­pro­dukt sicher und ver­träg­lich ist, wenn es mit dem mensch­li­chen Kör­per in Kon­takt kommt. Obwohl Medi­zin­pro­duk­te der Klas­se I in der Regel als sol­che mit gerin­gem Risi­ko ein­ge­stuft wer­den, müs­sen auch sie gemäß der EU-Ver­ord­nung 2017/745 (MDR) die Anfor­de­run­gen an die Bio­kom­pa­ti­bi­li­tät erfüllen.

In vie­len Fäl­len kann eine Bio­kom­pa­ti­bi­li­täts­be­wer­tung auf der Grund­la­ge von Lite­ra­tur und bereits erho­be­nen Daten zu den ver­wen­de­ten Mate­ria­li­en durch­ge­führt wer­den. Wur­den die im Medi­zin­pro­dukt ver­wen­de­ten Mate­ria­li­en bereits in der Ver­gan­gen­heit geprüft und bewer­tet, kön­nen die­se Ergeb­nis­se als Grund­la­ge für die Bewer­tung her­an­ge­zo­gen wer­den. Ist eine Bio­kom­pa­ti­bi­li­täts­be­wer­tung anhand vor­lie­gen­der Daten nicht aus­rei­chend mög­lich, ist es not­wen­dig, die­se nach den Richt­li­ni­en der Rei­he DIN EN ISO 10993 durchzuführen.

Die all­ge­mei­nen Anfor­de­run­gen und Prüf­me­tho­den zur Bewer­tung der Bio­kom­pa­ti­bi­li­tät von Medi­zin­pro­duk­ten sind dabei in der DIN EN ISO 10993–1 beschrie­ben. Sie bil­det die Grund­la­ge für die Sicher­heits­be­wer­tung von Medi­zin­pro­duk­ten, die mit dem mensch­li­chen Kör­per in Kon­takt kom­men, und defi­niert einen sys­te­ma­ti­schen Ansatz zur Durch­füh­rung von Bio­kom­pa­ti­bi­li­täts­prü­fun­gen. Gemäß ISO 10993–1 sind für die Bio­kom­pa­ti­bi­li­täts­be­wer­tung ver­schie­de­ne Prüf­me­tho­den zu ver­wen­den, die je nach Klas­si­fi­zie­rung des Medi­zin­pro­dukts „in vitro“- (im Labor) oder „in vivo“-Tests (an leben­den Tie­ren) umfas­sen können.

Gene­rell ist eine che­mi­sche Cha­rak­te­ri­sie­rung nach DIN EN ISO 10993–18 die Basis für die toxi­ko­lo­gi­sche Bewer­tung. Dabei wird ein Scree­ning auf her­aus­lös­ba­re che­mi­sche Sub­stan­zen durch­ge­führt. Mit­tels chro­ma­to­gra­phi­scher Metho­den wie GC-MS oder LC-MS wer­den die gefun­de­nen Sub­stan­zen iden­ti­fi­ziert und quan­ti­fi­ziert. Anhand eines toxi­ko­lo­gi­schen Grenz­wer­tes wird die Rele­vanz der gefun­den Sub­stan­zen bestimmt (beschrie­ben in DIN EN ISO 10993–17). Auf Basis der toxi­ko­lo­gi­schen Bewer­tung der che­mi­schen Cha­rak­te­ri­sie­rung wird ent­schie­den, ob bio­lo­gi­sche Prü­fun­gen erfor­der­lich sind.

Für ein Medi­zin­pro­dukt der Klas­se I wird in der Regel die In-vitro-Zyto­to­xi­zi­täts­prü­fung nach DIN EN ISO 10993–5 her­an­ge­zo­gen (Abb. 1). Die­se Metho­de ist schnell und kos­ten­güns­tig und kann einen ers­ten Über­blick über die zell­schä­di­gen­den Eigen­schaf­ten des Medi­zin­pro­dukts geben. Außer­dem kön­nen In-vivo-Prü­fun­gen nach DIN EN 10993–10 bzw. aner­kann­te In-vitro-Ersatz­me­tho­den sowie Prü­fun­gen auf Irri­ta­ti­on nach DIN EN 10993–23 not­wen­dig werden.

In der genann­ten In-vitro-Prü­fung auf Zyto­to­xi­zi­tät zei­gen sich jedoch häu­fig Pro­duk­te mit einem hohen Elas­t­an­an­teil wie elas­ti­sche Orthe­sen, Ban­da­gen oder Kom­pres­si­ons­strümp­fe als pro­ble­ma­tisch. Um den­noch eine Bewer­tung der genann­ten Pro­duk­te nach DIN EN ISO 10993–5 zu ermög­li­chen, wur­de die nor­ma­ti­ve Stan­dard­prü­fung von Wie­gand et al. modi­fi­ziert [10]. Das Prüf­mus­ter wird nach DIN EN ISO 10993–12 extra­hiert, wobei eine sau­re Schweiß­lö­sung zum Ein­satz kommt, da Schweiß auf intak­ter Haut die rele­van­tes­te Flüs­sig­keit ist. Nach einer Inku­ba­ti­on auf kul­ti­vier­ten Haut­zel­len wird sowohl die Wachs­tums­hem­mung der Zel­len als auch deren LDH(Lactatdehydrogenase)-Aktivität im Ver­gleich zu einer Kon­trol­le bestimmt.

Spe­zia­li­sier­te Dienst­leis­ter bie­ten umfas­sen­de Prüf- und Bewer­tungs­leis­tun­gen im Bereich Medi­zin­pro­duk­te gemäß der Ver­ord­nung (EU) 2017/745 (MDR) sowie nach den ein­schlä­gi­gen inter­na­tio­na­len Nor­men, ins­be­son­de­re der Rei­he DIN EN ISO 10993 zur bio­lo­gi­schen Beur­tei­lung. Die Dienst­leis­tun­gen umfas­sen alle Pha­sen der Pro­dukt­ent­wick­lung – von der Mate­ri­al­prü­fung über die Bewer­tung der bio­lo­gi­schen Sicher­heit bis hin zur tech­ni­schen Doku­men­ta­ti­on im Rah­men der Produktzulassung.

Fazit

Ortho­pä­di­sche Medi­zin­pro­duk­te müs­sen auch bei nied­ri­ger Risi­koklas­si­fi­zie­rung die Anfor­de­run­gen der MDR erfül­len. Die Nor­men­rei­he DIN EN ISO 10993 stellt ein dif­fe­ren­zier­tes Prüf- und Bewer­tungs­sche­ma zur bio­lo­gi­schen Sicher­heit bereit. Für elas­t­an­ba­sier­te Pro­duk­te bie­tet das Ver­fah­ren von Wie­gand et al. [10] eine aner­kann­te Metho­de zur In-vitro-Biokompatibilitätsprüfung.

Begut­ach­te­ter Beitrag/reviewed paper

Die Autorin:
Dr. Mari­na Handel
Pro­ject Manager
Hohen­stein Labo­ra­to­ries GmbH & Co. KG
Schloss­stei­ge 1
74357 Boennigheim
m.handel@hohenstein.com
www.hohenstein-medical.com 

Quel­len­ver­zeich­nis

[1] Ver­ord­nung (EU) 2017/745 des Euro­päi­schen Par­la­ments und des Rates vom 5. April 2017 über Medi­zin­pro­duk­te (Medi­cal Device Regu­la­ti­on – MDR), ABl. L 117 vom 05.05.2017, 1–175

[2] DIN EN ISO 10993–1:2020–10 – Bewer­tung und Prü­fung im Rah­men eines Risikomanagementsystems

[3] DIN EN ISO 10993–5:2009–10 – Prü­fun­gen auf in-vitro-Zytotoxizität

[4] DIN EN ISO 10993–10:2021–10 – Prü­fun­gen auf Irri­ta­ti­on und Hautsensibilisierung

[5] DIN EN ISO 10993–12:2021–03 – Pro­ben­vor­be­rei­tung und Referenzstoffe

[6] DIN EN ISO 10993–17:2021–05 – Ablei­tung zuläs­si­ger Auf­nah­me­grenz­wer­te (Tole­ra­ble Inta­ke – TI)

[7] DIN EN ISO 10993–18:2021–03 – Che­mi­sche Cha­rak­te­ri­sie­rung von Materialien

[8] DIN EN ISO 10993–23:2021–01 – Prü­fun­gen auf Irri­ta­ti­on in vitro

[9] DIN EN ISO 14971 – Anwen­dung des Risi­ko­ma­nage­ments auf Medizinprodukte

[10] Wie­gand C et al. Opti­mi­zed pro­to­col for the bio­com­pa­ti­bi­li­ty test­ing of com­pres­si­on sto­ckings and simi­lar pro­ducts with clo­se skin cont­act in vitro. The Jour­nal of The Tex­ti­le Insti­tu­te, 2017; 109 (7): 891–902. doi: 10.1080/00405000.2017.1383640